Kháng nấm là gì? Các công bố khoa học về Kháng nấm

Tài liệu này cập nhật và mở rộng Hướng dẫn về Sốt và Thiếu máu Bạch cầu của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) được công bố năm 1997 và lần đầu được cập nhật vào năm 2002. Hướng dẫn này được tạo ra nhằm hỗ trợ việc sử dụng các tác nhân kháng khuẩn trong việc quản lý bệnh nhân bị ung thư có triệu chứng sốt và thiếu máu bạch cầu do hoá trị liệu gây ra.

Các tiến bộ gần đây trong phát triển và công nghệ thuốc kháng khuẩn, kết quả thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm lâm sàng phong phú đã cung cấp thông tin cho các phương pháp và khuyến nghị trong tài liệu này. Kể từ lần cập nhật trước vào năm 2002, chúng tôi đã có định nghĩa rõ ràng hơn về các nhóm bệnh nhân ung thư có thể được hưởng lợi nhiều nhất từ việc phòng ngừa bằng kháng sinh, kháng nấm và kháng virut. Hơn nữa, việc phân loại bệnh nhân thiếu máu bạch cầu thành nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thấp đối với nhiễm trùng dựa trên triệu chứng lâm sàng, loại ung thư nền, loại liệu pháp và các bệnh phối hợp đã trở nên thiết yếu trong thuật toán điều trị. Phân loại nguy cơ được khuyến nghị là điểm khởi đầu cho việc quản lý bệnh nhân có sốt và thiếu máu bạch cầu. Ngoài ra, việc phát hiện sớm các nhiễm trùng nấm xâm lấn đã dẫn đến tranh luận về việc sử dụng tối ưu liệu pháp kháng nấm thực nghiệm hay dự phòng, mặc dù các thuật toán vẫn đang tiếp tục phát triển.

Những điều không thay đổi là chỉ định cho liệu pháp kháng sinh thực nghiệm ngay lập tức. Điều này vẫn đúng rằng tất cả bệnh nhân có triệu chứng sốt và thiếu máu bạch cầu cần được điều trị nhanh chóng và toàn diện bằng kháng sinh để điều trị cả các tác nhân gram dương và gram âm.

Cuối cùng, chúng tôi lưu ý rằng tất cả các thành viên Ban cố vấn đều đến từ các tổ chức ở Hoa Kỳ hoặc Canada; do đó, những hướng dẫn này được phát triển trong bối cảnh thực hành ở Bắc Mỹ. Một số khuyến nghị có thể không áp dụng nhiều ở những nơi khác bên ngoài Bắc Mỹ, nơi có sự khác biệt về kháng sinh có sẵn, các tác nhân gây bệnh chính và/hoặc điều kiện kinh tế liên quan đến chăm sóc sức khỏe. Dù ở đâu, sự cảnh giác lâm sàng và điều trị ngay lập tức là chìa khóa chung để quản lý bệnh nhân thiếu máu bạch cầu có sốt và/hoặc nhiễm trùng.

Chúng tôi đã xây dựng và kiểm nghiệm một mô-đun kháng sinh ưu thế, để lựa chọn các biến đổi gen của S. cerevisiae, hoàn toàn bao gồm DNA dị loại. Mô-đun kanMX này chứa khung đọc mở kanr đã biết của yếu tố di chuyển Tn903 từ E. coli kết hợp với các chuỗi điều khiển phiên mã và dịch mã của gene TEF từ nấm sợi Ashbya gossypii. Mô-đun lai này cho phép lựa chọn hiệu quả các biến đổi gen kháng lại geneticin (G418). Chúng tôi cũng đã xây dựng một mô-đun báo cáo lacZMT trong đó khung đọc mở của gene E. coli lacZ (thiếu 9 mã đầu tiên) được liên kết tại đầu 3′ với đoạn kết thúc S. cerevisiae ADH1. Mô-đun kanMX và mô-đun lacZMT, hoặc cả hai mô-đun cùng nhau, đã được nhân bản vào trung tâm của một chuỗi nhân bản đa dạng mới gồm 18 vị trí hạn chế duy nhất được bao bọc bởi các vị trí Not I. Sử dụng mô-đun kép cho việc xây dựng các sự thay thế trong khung của gene, chỉ cần một thí nghiệm biến đổi để kiểm nghiệm hoạt động của bộ khởi động và tìm kiếm các kiểu hình do việc bất hoạt gene này gây ra. Để cho phép việc sử dụng lặp lại sự lựa chọn G418, một số mô-đun kanMX được viền bằng các nhặp lại trực tiếp dài 470 bp, thúc đẩy việc loại ra in vivo với tần số từ 10–3 đến 10–4. Mô-đun kanMX dài 1,4 kb cũng đã được chứng minh là rất hữu ích cho các sự gián đoạn gene dựa trên PCR. Trong một thí nghiệm mà sự gián đoạn gene đã được thực hiện với các phân tử DNA mang theo các chuỗi kết thúc được thêm vào từ PCR chỉ có 35 baz đôi tương đồng với từng vị trí mục tiêu, tất cả mười hai thuộc địa kháng geneticin được kiểm tra đều mang mô-đun kanMX tích hợp đúng."

Kháng kháng sinh, do tiêu thụ kháng sinh gây ra, đang trở thành một mối đe dọa sức khỏe toàn cầu ngày càng tăng. Báo cáo của chúng tôi về việc sử dụng kháng sinh ở 76 quốc gia trong 16 năm qua cung cấp một đánh giá toàn diện và cập nhật về xu hướng tiêu thụ kháng sinh trên toàn cầu. Chúng tôi nhận thấy rằng tỷ lệ tiêu thụ kháng sinh ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình (LMICs) đã hội tụ (và ở một số quốc gia đã vượt qua) mức độ thường thấy ở các quốc gia có thu nhập cao. Tuy nhiên, sự không công bằng trong việc tiếp cận thuốc vẫn tồn tại, khi nhiều LMICs tiếp tục phải đối mặt với tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh truyền nhiễm cao và tỷ lệ tiêu thụ kháng sinh thấp. Các phát hiện của chúng tôi nhấn mạnh sự cần thiết của việc giám sát toàn cầu về tiêu thụ kháng sinh để hỗ trợ các chính sách nhằm giảm tiêu thụ và kháng kháng sinh, đồng thời cung cấp sự tiếp cận đến những loại thuốc cứu sống này.

Tỉnh Bắc KwaZulu/Natal (KZN) của Nam Phi nằm giáp Mozambique ở phía nam, giữa Swaziland và Ấn Độ Dương. Để kiểm soát các vector gây bệnh sốt rét tại KZN, các ngôi nhà được phun hàng năm với DDT tồn dư 2 g/m² cho đến năm 1996 khi việc xử lý chuyển sang deltamethrin 20–25 mg/m². Tại Ndumu (27°02′ S, 32°19′ E), tỷ lệ bệnh sốt rét được ghi nhận đã tăng gấp sáu lần từ 1995 đến 1999. Các khảo sát Entomological cuối năm 1999 phát hiện nhóm muỗi Anopheles funestus (Diptera: Culicidae) trú trong các ngôi nhà đã phun ở một số khu vực của Ndumu. Loài vector rất nội trú này đã bị loại khỏi Nam Phi bởi phun DDT trong những năm 1950, khiến An. arabiensis Patton, ít nội trú hơn, trở thành vector quan trọng duy nhất tại KZN. Các ngôi nhà được phun deltamethrin tại Ndumu đã được kiểm tra tính hiệu quả của thuốc diệt côn trùng bằng phương pháp sinh học với An. arabiensis dễ nhiễm bệnh (được nuôi tại phòng thí nghiệm) và cho thấy tỷ lệ chết 100%. Các thành viên của nhóm An. funestus từ các ngôi nhà ở Ndumu (29 con đực, 116 con cái) đã được xác định bằng phương pháp rDNA PCR và phát hiện có bốn loài: 74 An. funestus Giles sensu stricto, 34 An. parensis Gillies, bảy An. rivulorum Leeson và một An. leesoni Evans. Trong số các con cái An. funestus s.s., 5,4% (4/74) dương tính với Plasmodium falciparum qua các xét nghiệm ELISA và PCR. Để kiểm tra kháng pyrethroid, những con muỗi trưởng thành được tiếp xúc với liều phân biệt permethrin và tỷ lệ tử vong được ghi chép 24 giờ sau khi tiếp xúc: tỷ lệ sống sót của đực mạnh bắt tự nhiên là 5/10 An. funestus, 1/9 An. rivulorum và 0/2 An. parensis; tỷ lệ sống sót của thế hệ trưởng thành nuôi từ 19 con cái An. funestus trong phòng thí nghiệm trung bình 14% (sau 1 giờ tiếp xúc với 1% permethrin 25 : 75 cis : trans trên giấy trong bộ thử nghiệm WHO) và 27% (sau 30 phút trong chai chứa 25 μg permethrin 40 : 60 cis : trans). Những Anopheles funestus có tỷ lệ sống sót > 20% trong hai phương pháp thử nghiệm khả năng kháng này gồm 5/19 và 12/19. Thế hệ từ 15 gia đình được thử nghiệm trên giấy tẩm DDT 4% và cho kết quả tử vong 100%. Việc phát hiện tỷ lệ kháng pyrethroid này, gắn liền với sự gia tăng bệnh sốt rét tại Ndumu, có ý nghĩa nghiêm trọng đối với hoạt động kiểm soát vector truyền bệnh sốt rét ở miền nam châu Phi.

Rapamycin, một loại kháng sinh chống nấm mới, được phát hiện là có khả năng ức chế phản ứng miễn dịch ở chuột đồng. Nó hoàn toàn ngăn chặn sự phát triển của hai bệnh lý miễn dịch thí nghiệm (viêm não tủy dị ứng thí nghiệm (EAE) và viêm khớp bổ trợ (AA)) và sự hình thành kháng thể thể dịch (giống IgE). Nó mạnh bằng khoảng một nửa so với cyclophosphamide trong việc ức chế EAE. Trong trường hợp AA và sự hình thành kháng thể, rapamycin và cyclophosphamide có độ mạnh tương đương, trong khi methotrexate lại mạnh hơn. Hoạt tính ức chế miễn dịch của rapamycin có vẻ liên quan đến việc ức chế hệ bạch huyết.

Đánh giá độc lực của Cryptococcus neoformans trên một số vật chủ không phải động vật có vú cho thấy C. neoformans là một tác nhân gây bệnh không đặc hiệu. Chúng tôi sử dụng việc tiêu diệt sâu bướm Galleria mellonella (bướm sáp lớn hơn) bởi C. neoformans để phát triển một hệ thống mô hình vật chủ không xương sống có thể được sử dụng để nghiên cứu độc lực của nấm Cryptococcus, đáp ứng miễn dịch của vật chủ đối với nhiễm trùng và hiệu quả của các hợp chất kháng nấm. Tất cả các dạng của C. neoformans đã tiêu diệt G. mellonella. Sau khi tiêm vào xoang cánh của côn trùng, C. neoformans phát triển một cách nhanh chóng và, dù đã bị thực bào thành công bởi tế bào máu của vật chủ, đã giết chết sâu bướm ở cả 37°C và 30°C. Tỷ lệ và mức độ tiêu diệt phụ thuộc vào chủng Cryptococcus và số lượng tế bào nấm được tiêm vào. Chủng lâm sàng H99 của C. neoformans đã được giải trình tự là chủng nguy hiểm nhất trong số các chủng được thử nghiệm và tiêu diệt sâu bướm với liều tiêm thấp như 20 CFU/sâu bướm. Một số gen C. neoformans trước đây được cho là có liên quan đến độc lực ở động vật có vú (CAP59, GPA1, RAS1 và PKA1) cũng đóng vai trò trong việc giết chết G. mellonella. Liệu pháp kết hợp kháng nấm (amphotericin B cộng với flucytosine) được sử dụng trước hoặc sau khi tiêm đã hiệu quả hơn so với đơn trị liệu trong việc kéo dài sự sống và giảm tải lượng nấm Cryptococcus trong xoang cánh. Mô hình gây bệnh G. mellonella-C. neoformans có thể là một sự thay thế cho các mô hình động vật có vú về nhiễm trùng với C. neoformans và có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu độc lực nấm và hiệu quả của các liệu pháp kháng nấm trong thực nghiệm.

Tài liệu dược lý biển đã được đánh giá đồng nghiệp từ năm 2009 đến 2011 được trình bày trong bài tổng quan này, theo định dạng đã sử dụng trong các bài tổng quan giai đoạn 1998–2008. Dược lý của các hợp chất có cấu trúc đã được đặc trưng, được tách ra từ động vật biển, tảo, nấm và vi khuẩn, được thảo luận một cách tổng quát. Các hoạt động dược lý kháng khuẩn, chống nấm, chống động vật nguyên sinh, chống lao và chống virus đã được báo cáo cho 102 sản phẩm tự nhiên từ biển. Thêm vào đó, 60 hợp chất từ biển đã được ghi nhận có ảnh hưởng đến hệ miễn dịch và hệ thần kinh cũng như có tác dụng chống tiểu đường và chống viêm. Cuối cùng, 68 chuyển hóa từ biển cho thấy có khả năng tương tác với nhiều thụ thể và mục tiêu phân tử khác nhau, và do đó sẽ có khả năng đóng góp vào nhiều loại dược lý sau khi có thêm các nghiên cứu về cơ chế tác động. Dược lý biển trong giai đoạn 2009–2011 vẫn là một lĩnh vực toàn cầu, với các nhà nghiên cứu từ 35 quốc gia, và Hoa Kỳ, đã đóng góp cho dược lý tiền lâm sàng của 262 hợp chất biển, là một phần của quy trình dược phẩm tiền lâm sàng. Nghiên cứu dược lý tiếp tục với các sản phẩm tự nhiên từ biển sẽ góp phần nâng cao quy trình lâm sàng dược phẩm biển, mà vào năm 2013 bao gồm 17 sản phẩm tự nhiên từ biển, các dẫn xuất hoặc tương tự nhắm vào một số ít loại bệnh.